Gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) – Một vấn đề đang gia tăng

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (Nonalcoholic Fatty Liver Disease – viết tắt NAFLD) là tình trạng nhiễm mỡ gan ở người uống rượu bia không đáng kể hay nguyên nhân thứ phát khác có thể dẫn đến tích lũy mỡ trong tế bào gan. NAFLD có liên quan đến béo phì, đái tháo đường type 2, và/hoặc tăng lipid máu. ^[1] Bệnh nhân béo phì đơn thuần, không có hội chứng chuyển hóa (béo phì, đái tháo đường type 2, và tăng lipid máu) cũng có nguy cơ phát triển NAFLD. ^[2] NAFLD là một bệnh đa hệ thống với các biến chứng liên quan đến béo phì và đái tháo đường, bệnh tim mạch, bệnh thận mãn tính, ung thư (gan, vú và đại tràng) và hội chứng buồng trứng đa nang. ^[3]

NAFLD là dạng bệnh gan phổ biến nhất ở các nước phương Tây. ^[4] Đàn ông bị ảnh hưởng nhiều hơn phụ nữ. ^[5] Những người có “chỉ số khối cơ thể cao ở tuổi vị thành niên muộn” có nguy cơ mắc bệnh gan tiến triển và ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular Carcinoma – viết tắt HCC). ^[6] Sự phát triển đái tháo đường type 2 sau đó làm tăng nhiều hơn nữa nguy cơ phát triển bệnh gan tiến triển. ^[6]

Tỷ lệ NAFLD hiện tại trên toàn thế giới đang đạt gần 25%. ^[7] Tỷ lệ NAFLD ở Hoa Kỳ ngày càng tăng, do tỷ lệ mắc bệnh béo phì và đái tháo đường type 2 tăng lên ^[8,9] Dự báo hiện tại của Mỹ cho thấy số lượng NAFLD sẽ tăng 21%, dẫn đến tỷ lệ chung là 33.5% vào năm 2030. Cùng với sự gia tăng 63% ở bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (Nonalcoholic Steatohepatitis – viết tắt NASH), ^[9] sẽ có sự gia tăng 168% số bệnh nhân mắc bệnh gan giai đoạn cuối mất bù, và tăng 137% số bệnh nhân phát triển HCC từ NAFLD. Ngày càng có nhiều bệnh nhân NAFLD bị xơ hóa gan ^[8] dự báo rằng bệnh gan giai đoạn cuối do NAFLD có lẽ sẽ trở thành lý do phổ biến nhất cho ghép gan ở Hoa Kỳ trong tương lai. ^[10]

Một xuất bản gần đây của Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) cung cấp hướng dẫn đánh giá và quản lý bệnh nhân NAFLD. ^[11] Hướng dẫn này tạo cơ sở nền tảng cho bài viết này. Hiệp hội Nghiên cứu Gan Châu Âu (EASL) đã công bố hướng dẫn quản lý bệnh NAFLD vào năm 2016. ^[12]

Vấn đề lâm sàng

Thuật ngữ “NAFLD” mô tả cả tình trạng gan nhiễm mỡ với sự tích lũy tế bào mỡ trong gan không có tình trạng viêm, trong khi NASH có liên quan đến tích lũy mỡ trong gan, viêm gan, và tổn thương tế bào gan có hoặc không có xơ hóa hoặc xơ gan. ^[11] NAFLD phát triển ở người uống rượu không đáng kể, không có rối loạn di truyền, hoặc các loại thuốc gây bệnh ^[13] và thường liên quan đến tình trạng đề kháng insulin, hội chứng chuyển hóa, hoặc béo phì.

Hình ảnh học hoặc mô học gan có thể xác định NAFLD. ^[11] Về mô học, hơn 5% tế bào gan chứa mỡ cần để thiết lập chẩn đoán gan nhiễm mỡ. Việc chẩn đoán NASH đòi hỏi bằng chứng mô học về nhiễm mỡ gan, viêm gan và tổn thương tế bào gan thu được ở sinh thiết gan. ^[12] Có tới 15% bệnh nhân NASH sẽ tiến triển thành xơ gan. ^[14]

Bệnh nhân NAFLD có nhiều khả năng mắc hội chứng chuyển hóa liên quan hơn, và bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa có nhiều khả năng cuối cùng sẽ phát triển NAFLD. ^[15] Béo phì – cả loại toàn thể và nội tạng – liên quan thường gặp nhất với NAFLD. Hướng dẫn của EASL đề nghị rằng tất cả những người bị gan nhiễm mỡ được sàng lọc các đặc điểm của hội chứng chuyển hóa. ^[12] Đái tháo đường type 2 được xác định trong hai phần ba số người bị NAFLD ^[16] và có liên quan đến sự phát triển của cả gan nhiễm mỡ và NASH. ^[17] Bệnh nhân có NAFLD gia tăng khả năng phát triển bệnh đái tháo đường type 2 sau đó. ^[17]

Không phải mọi bệnh nhân NAFLD đều béo phì. Bảy phần trăm bệnh nhân không béo phì có NAFLD, đặc biệt khi có hội chứng chuyển hóa. ^[19] Bệnh nhân không béo phì bị gan nhiễm mỡ cũng được quan sát thấy ở những người mắc hội chứng buồng trứng đa nang. ^[20] So với bệnh nhân không béo phì, bệnh nhân béo phì có NAFLD có nhiều khả năng bị xơ hóa nhiều hơn và tiên lượng lâm sàng kém hơn. ^[21] Bệnh nhân không béo phì có NAFLD có tỷ lệ tăng huyết áp, đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa và viêm gan nhiễm mỡ thấp hơn bệnh nhân béo phì ^[22] nhưng vẫn có nguy cơ phát triển bệnh gan tiến triển ^[23] và các rối loạn chuyển hóa và bệnh tim mạch. ^[22]

Uống rượu nhiều sẽ tạo ra gan nhiễm mỡ, và tiêu thụ rượu lượng đáng kể phải được loại trừ ở bất kỳ bệnh nhân nào nghi ngờ có NAFLD. Lượng tiêu thụ hàng ngày hơn 30g cồn đối với nam và hơn 20g cồn đối với nữ có khả năng gây ra gan nhiễm mỡ ở những bệnh nhân này. ^[24]

Hướng dẫn của AASLD

“Nên xem xét cẩn thận sự hiện diện của các bệnh kèm theo thường gặp như béo phì, rối loạn lipid máu, kháng insulin hoặc đái tháo đường, suy giáp, hội chứng buồng trứng đa nang, và ngưng thở khi ngủ.” ^[11]
“Bệnh nhân tình cờ phát hiện gan nhiễm mỡ trên hình ảnh học mà không có các triệu chứng hoặc dấu hiệu liên quan đến gan và có xét nghiệm sinh hóa gan bình thường cần được đánh giá các yếu tố nguy cơ chuyển hóa và các nguyên nhân khác …” ^[11]
“Cần nghi ngờ NAFLD và NASH ở bệnh nhân đái tháo đường type 2.” ^[11]
“Uống liên tục hoặc uống gần đây > 21 drinks trung bình mỗi tuần ở nam và > 14 drinks trung bình mỗi tuần ở phụ nữ là ngưỡng hợp lý (xác định) mức tiêu thụ rượu đáng kể ….” ^[11]( 1 drink # 14g cồn)

Hình trái – Gan bình thường; Hình phải – Gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH). Nguồn: www.mayoclinic.org

Đánh giá bệnh nhân nghi ngờ NAFLD và sự tiến triển của bệnh

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu là yếu tố dự đoán sự phát triển tương lai của bệnh tim mạch và đái tháo đường type 2. ^[12] Tuy nhiên, hướng dẫn hiện hành của AASLD không khuyến cáo nên sàng lọc bệnh nhân không có triệu chứng, có nguy cơ cao bị NAFLD vì chi phí; lựa chọn điều trị hạn chế; và các công cụ chẩn đoán sàng lọc hiện tại không hiệu quả, như xét nghiệm gan và siêu âm gan thường quy. ^[11,25] Điều này khác với hướng dẫn của EASL, đề nghị bệnh nhân béo phì hoặc có hội chứng chuyển hóa cần được sàng lọc NAFLD bằng men gan hoặc siêu âm thường quy. ^[12]

Gan xơ hóa ở bệnh nhân NAFLD tiến triển theo kiểu phi tuyến tính. ^[26] Đặc điểm lâm sàng và mô học ban đầu không dự đoán được chắc chắn bệnh nhân nào sẽ có tiến triển và phát triển bệnh gan giai đoạn cuối. ^[27] Tuổi bệnh nhân và sự hiện diện của các thành tố của hội chứng chuyển hóa có thể xác định những người có nguy cơ cao bị xơ hóa gan. ^[28] Xơ hóa gan đáng kể có thể được xác định bằng phương tiện không xâm lấn. ^[16,29] Đo độ đàn hồi bằng cộng hưởng từ và siêu âm đều có hiệu quả phát hiện xơ hóa gan đáng kể. ^[16] Cả hai đều có độ chính xác cao hơn các test không xâm lấn khác trong việc đánh giá sự hiện diện của xơ hóa^{. [16]}

Test không xâm lấn để chẩn đoán NASH vẫn chưa được phát triển. Khi nghi ngờ, NASH cần được xác định về mặt mô học. ^[30] NASH xác định nguy cơ tiềm ẩn phát triển xơ hóa gan, xơ gan và HCC. ^[12,31]

Tử vong liên quan đến gan gia tăng đồng thời với sự gia tăng xơ hóa gan. ^[32]

Hướng dẫn của AASLD

Hướng dẫn AASLD chỉ định những bệnh nhân tình cờ phát hiện gan nhiễm mỡ “có triệu chứng hoặc dấu hiệu bệnh gan hoặc có sinh hóa gan bất thường nên được đánh giá như người nghi ngờ có NAFLD….” ^[11]
Ở những người có NAFLD, sự hiện diện của hội chứng chuyển hóa “dự đoán sự hiện diện của viêm gan nhiễm mỡ ….” ^[11]
“Sinh thiết gan nên được xem xét ở những bệnh nhân NAFLD có nguy cơ bị viêm gan nhiễm mỡ và/hoặc xơ hóa tiến triển” hoặc khi “nguyên nhân khác của gan nhiễm mỡ và sự hiện diện và/hoặc mức độ nghiêm trọng của bệnh gan mãn tính đồng mắc không thể loại trừ mà không có sinh thiết gan.” ^[11]

Sàng lọc các biến chứng của NAFLD

Xơ gan thường được xác định tình cờ với NAFLD ^[13] trên hình ảnh học hoặc xét nghiệm gan vì những lý do khác không phải bệnh gan. Một số bệnh nhân xơ gan được phát hiện do giảm tiểu cầu, lách to, hoặc có điểm xơ hóa cao trên test không xâm lấn. ^[13]

NAFLD có liên quan với tăng nguy cơ ung thư, bao gồm HCC, ung thư đại trực tràng ở nam giới và ung thư vú ở phụ nữ, đặc biệt là ở những người có xơ hóa gan đáng kể. ^[33] Mối liên quan giữa béo phì và NAFLD với HCC đang ngày càng gia tăng ^[34,35,36] NAFLD liên quan với HCC thường gặp thứ ba sau bệnh gan do rượu và viêm gan C ^[37] và thường xảy ra ở nam hơn so với nữ giới, ^{[ 33]} đặc biệt khi có viêm gan nhiễm mỡ, xơ hóa và tình trạng viêm. ^[38] HCC có thể phát triển trong trường hợp không có xơ gan, ^[39] mặc dù khả năng thấp. ^[40] Điều này đặt ra câu hỏi liệu chúng ta có nên sàng lọc HCC ở bệnh nhân NAFLD không xơ gan hay không. Số lượng lớn bệnh nhân NAFLD và khả năng hạn chế của các kỹ thuật hình ảnh học hiện tại cho thấy các chương trình sàng lọc có thể không hữu ích. ^[12]

Hướng dẫn của AASLD

“Bệnh nhân xơ gan do NASH nên được sàng lọc dãn tĩnh mạch thực quản….” ^[11]
“Bệnh nhân bị xơ gan nghi ngờ do NAFLD nên được xem xét sàng lọc ung thư biểu mô tế bào gan ….” ^[11]
“Bằng chứng hiện tại không ủng hộ sàng lọc và giám sát thường quy ung thư biểu mô tế bào gan ở bệnh nhân NASH không xơ gan.” ^[11]

Điều trị

Liệu Bệnh nhân NAFLD có thể tiêu thụ một lượng rượu vừa phải mỗi ngày hay không vẫn còn chưa rõ ràng. ^[41]

Tập thể dục kết hợp với giảm cân có thể cải thiện gan nhiễm mỡ. ^[42] Bệnh nhân giảm 7% trọng lượng cơ thể có thể cải thiện gan nhiễm mỡ và tổn thương gan liên quan. ^[43]

Hướng dẫn của AASLD

“Bệnh nhân NAFLD không nên uống nhiều rượu.” ^[11]
“Giảm cân thường làm giảm gan nhiễm mỡ….” ^[11]
“Giảm cân ít nhất 3% -5% trọng lượng cơ thể cần thiết để cải thiện tình trạng nhiễm mỡ nhưng cần phải giảm cân nhiều hơn (7% -10%) để cải thiện phần lớn các đặc điểm mô bệnh học của NASH, bao gồm xơ hóa.” ^[11]

Các rối loạn lâm sàng liên quan

Bệnh nhân NAFLD có nguy cơ mắc bệnh tim mạch và bệnh thận mãn tính cao hơn, ^[44] bao gồm bệnh động mạch vành và bệnh mạch máu não. ^[45]Bệnh tim mạch là nguyên nhân gây tử vong phổ biến ở bệnh nhân NAFLD. ^[31] Đã có những lo ngại về việc sử dụng statin ở những bệnh nhân bị bệnh gan vì nguy cơ tiềm tàng gây tổn thương gan do thuốc. Bằng chứng hiện tại không xác định được tổn thương gan do statin gây ra; việc sử dụng statin để kiểm soát tình trạng tăng lipid máu ở bệnh nhân bị bệnh gan hiện đã được chấp nhận. ^[46] Trên thực tế, bằng chứng chỉ ra rằng statin có thể có lợi cho bệnh nhân bị bệnh gan ^[47] và giảm nguy cơ mất bù gan và tăng áp cửa. ^[48]

Hướng dẫn của AASLD

“Điều chỉnh tích cực các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch nên được xem xét ở tất cả các bệnh nhân NAFLD.” ^[11]
“Bệnh nhân NAFLD hoặc NASH không có nguy cơ cao bị tổn thương gan nghiêm trọng do statin.” ^[11]

Thuốc

Pioglitazone làm giảm xơ hóa gan, cả ở những bệnh nhân không mắc bệnh đái tháo đường type 2. ^[49] Cần thêm nghiên cứu để xác định liệu nó có cải thiện kết cục gan tổng thể ở những bệnh nhân bị viêm gan nhiễm mỡ hay không. ^[50]

Vitamin E có thể làm giảm trị số cao trên các xét nghiệm gan ở những người có NAFLD và cải thiện bằng chứng mô học của viêm gan nhiễm mỡ. ^[51]

Acid Ursodeoxycholic, metformin và acid béo omega-3 không được khuyến cáo dùng để điều trị NAFLD. ^[11,52]

Hướng dẫn của AASLD

“Điều trị bằng thuốc nhằm mục đích chủ yếu cải thiện bệnh gan nói chung nên được giới hạn ở những người có chứng cớ NASH và xơ hóa trên sinh thiết.” ^[11]
“Pioglitazone cải thiện mô học gan ở bệnh nhân có và không có đái tháo đường type 2 với NASH đã được chứng minh trên sinh thiết.” ^[11]
“Pioglitazone không nên được sử dụng để điều trị NAFLD mà không có NASH đã được chứng minh trên sinh thiết.” ^[11]
“Vitamin E dùng với liều hàng ngày 800 IU/ngày cải thiện mô học gan ở người lớn không bị đái tháo đường có NASH đã được chứng minh trên sinh thiết….” ^[11]
“Vitamin E không được khuyến cáo để điều trị NASH ở bệnh nhân đái tháo đường, NAFLD không có sinh thiết gan, xơ gan do NASH, hoặc xơ gan không rõ nguyên nhân.” ^[11]

Phẫu thuật giảm cân (Bariatric Surgery)

Hướng dẫn của AASLD

“Vẫn còn sớm để cân nhắc phẫu thuật giảm cân (Bariatric Surgery) như là một lựa chọn điều trị NASH.” ^[11]
“Phẫu thuật giảm cân (Bariatric Surgery) có thể được xem xét ở những người béo phì đủ tiêu chuẩn (để phẫu thuật) có NAFLD hoặc NASH.” ^[11]

Ghép gan

Số lượng bệnh nhân đến ghép gan do các biến chứng liên quan đến NAFLD ngày càng gia tăng. ^[11,53] Bệnh béo phì và đái tháo đường type 2 vẫn còn tiếp diễn sau ghép gan sẽ làm tăng sự hình thành nhiễm mỡ trong gan mới. ^[54]