Tên chung quốc tế: Naloxone.

Mã ATC: V03A B15.

Loại thuốc: Thuốc đối kháng opiat.

Dạng thuốc và hàm lượng

Ngoài đường tiêu hóa: Thuốc tiêm chứa naloxon hydroclorid: 0,02 mg/ml; 0,4 mg/ml; 1 mg/ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Naloxon hydroclorid là một chất bán tổng hợp, dẫn xuất từ thebain, có tác dụng đối kháng opiat. Ngược lại với levalorphan hoặc nalorphin, naloxon ít hoặc không có hoạt tính chủ vận. Khi dùng với liều bình thường cho người bệnh gần đây không dùng opiat, naloxon ít hoặc không có tác dụng dược lý. Ngay cả liều rất cao (10 lần liều điều trị thường dùng) gây giảm đau không đáng kể, chỉ gây ngủ lơ mơ, và không gây những tác dụng như ức chế hô hấp, rối loạn tâm thần, thay đổi về tuần hoàn, hoặc co đồng tử.

Ở người bệnh đã dùng liều lớn morphin hoặc thuốc giảm đau khác có tác dụng giống morphin, naloxon đối kháng phần lớn những tác dụng không mong muốn của opiat. Tần số và thể tích hô hấp trong 1 phút tăng, áp suất CO₂ động mạch giảm xuống mức bình thường, và huyết áp (nếu giảm) trở về bình thường. Khác với nalorphin hoặc levalorphan, naloxon đối kháng sự ức chế hô hấp nhẹ gây ra do opiat liều nhỏ. Vì thời gian tác dụng của naloxon thường ngắn hơn của opiat, nên tác dụng của opiat có thể trở lại khi tác dụng của naloxon hết. Naloxon đối kháng với tác dụng an thần hoặc gây ngủ của opiat. Ý kiến còn mâu thuẫn về vấn đề naloxon có hoặc không làm thay đổi tác dụng kích thích hoặc co giật của opiat.

Naloxon không gây nhờn thuốc hoặc không gây nghiện về mặt thể chất hoặc tâm lý. Mặc dù liều 0,4 mg naloxon hydroclorid tiêm dưới da có thể thúc đẩy những triệu chứng cai thuốc nặng tiềm tàng ở người bệnh nghiện lệ thuộc về mặt thể chất với chế phẩm opiat hoặc pentazocin, uống naloxon thường không thúc đẩy những triệu chứng này, trừ khi liều uống vượt quá 10 mg. Ngay cả liều uống 30 mg naloxon cũng thường chỉ gây những triệu chứng cai thuốc rất nhẹ.

Chưa biết rõ cơ chế tác dụng đối kháng opiat của naloxon. Naloxon có lẽ tác động như một chất đối kháng cạnh tranh ở các thụ thể của opiat trong hệ thần kinh trung ương; thuốc được coi là có ái lực cao nhất đối với thụ thể.

Dược động học

Hấp thu: Naloxon bị khử hoạt tính nhanh sau khi uống. Mặc dù thuốc có tác dụng khi uống, nhưng phải uống những liều lớn hơn liều tiêm cần thiết để có sự đối kháng hoàn toàn. Trong một nghiên cứu, đã thấy cần uống một liều duy nhất 3 g naloxon hydroclorid mới đối kháng có hiệu quả tác dụng của 50 mg heroin trong 24 giờ.

Naloxon bắt đầu có tác dụng trong vòng 1 – 2 phút sau khi tiêm tĩnh mạch, và trong vòng 2 – 5 phút sau khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp. Thời gian duy trì tác dụng phụ thuộc vào liều và đường dùng thuốc. Tiêm bắp tác dụng kéo dài hơn so với tiêm tĩnh mạch. Trong một nghiên cứu, thời gian tác dụng kéo dài 45 phút sau khi tiêm tĩnh mạch naloxon hydroclorid 0,4 mg/70 kg.

Trong một nghiên cứu ở trẻ sơ sinh, sau khi tiêm vào tĩnh mạch rốn 35 hoặc 70 microgam naloxon hydroclorid, nồng độ đỉnh huyết tương của naloxon xuất hiện trong vòng 40 phút và tương ứng là 4 – 5,4 nanogam/ml và 9,2 – 20,2 nanogam/ml. Trong cùng nghiên cứu đó, sau khi tiêm bắp 0,2 mg cho trẻ sơ sinh, nồng độ đỉnh huyết tương của naloxon xuất hiện trong vòng 0,5 – 2 giờ và đạt 11,3 – 34,7 nanogam/ml.

Phân bố: Sau khi tiêm, naloxon phân bố nhanh vào các mô và dịch của cơ thể. Ở chuột cống, thấy có nồng độ cao trong não, thận, lách, phổi, tim, cơ và xương.

Thải trừ: Nửa đời trong huyết tương của naloxon là 60 – 90 phút ở người lớn và khoảng 3 giờ ở trẻ sơ sinh.

Naloxon chuyển hóa nhanh trong gan, chủ yếu bằng cách liên hợp với acid glucuronic. Chất chuyển hóa chủ yếu là naloxon 3 – glucuronid. Naloxon cũng bị khử N – alkyl và khử nhóm 6 – ceto, sau đó liên hợp với acid glycuronic. Nghiên cứu với naloxon phóng xạ cho thấy 25 – 40% liều uống hoặc tiêm tĩnh mạch được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa trong nước tiểu trong 6 giờ, khoảng 50% trong 24 giờ và 60 – 70% trong 72 giờ.

Chỉ định

Khi bị ức chế do chế phẩm opiat và khi dùng chế phẩm opiat quá liều cấp tính.

Naloxon hydroclorid được dùng để điều trị ức chế hô hấp do các opiat tự nhiên và tổng hợp như anileridin, codein, diphenoxylat, fentanyl citrat, heroin, hydromorphon, levorphanol, meperidin, methadon, morphin, oxymorphon, alcaloid hydroclorid của thuốc phiện đậm đặc và propoxyphen.

Thuốc cũng điều trị có hiệu quả ức chế hô hấp do những thuốc chủ vận từng phần của opiat gồm butorphanol, nalbuphin, pentazocin, và cyclazocin. Dùng naloxon cần phải kèm theo những biện pháp hồi sức khác như cho thở oxy, thở máy, hoặc hô hấp nhân tạo. Naloxon điều trị có hiệu lực chứng ức chế hô hấp nhẹ hoặc vừa và nặng do opiat.

Naloxon không có hiệu quả trong điều trị nhiễm độc cấp do levopropoxyphen. Naloxon cũng được chỉ định để chẩn đoán khi nghi ngờ quá liều opiat cấp tính.

Không có bằng chứng rõ rệt cho thấy dùng đồng thời naloxon với một thuốc giảm đau opiat sẽ ngăn ngừa đưọc suy hô hấp mà vẫn giữ được tác dụng giảm đau; trên thực tế nếu dùng đồng thời những thuốc này, tác dụng giảm đau và an thần có thể bị giảm.

Có thể dùng naloxon cho trẻ sơ sinh để điều trị chứng ngạt do dùng opiat cho người mẹ trong thời gian chuyển dạ và đẻ.

Naloxon còn được dùng để chẩn đoán người nghiện opiat và để điều trị nghiện opiat.

Chống chỉ định

Naloxon chống chỉ định với người bệnh mẫn cảm với thuốc.

Thận trọng

Khi dùng naloxon điều trị quá liều opiat cấp, vì thời gian tác dụng của một số opiat có thể dài hơn của naloxon nên phải dùng những liều naloxon nhắc lại. Phải có sẵn biện pháp hồi sức khác (ví dụ, duy trì thông khí đầy đủ, hô hấp nhân tạo, xoa bóp tim, thuốc tăng huyết áp) để sử dụng khi cần thiết.

Sau khi dùng các opiat trong khi phẫu thuật, phải tránh dùng liều naloxon quá cao, vì có thể dẫn đến kích thích, tăng huyết áp, và mất nhiều tác dụng giảm đau. Làm mất tác dụng của opiat quá nhanh có thể gây buồn nôn, nôn, ra mồ hôi, hoặc nhịp tim nhanh.

Phải dùng thận trọng naloxon cho người bệnh đã biết rõ hoặc nghi ngờ lệ thuộc opiat về mặt thể chất (kể cả những trẻ mới sinh từ bà mẹ nghiện opiat), vì thuốc có thể thúc đẩy những triệu chứng cai nghiện nặng.

Phải dùng thận trọng naloxon cho người bệnh có bệnh tim mạch từ trước hoặc những người đang dùng thuốc có khả năng độc với tim, vì những tác dụng không mong muốn về tim mạch nghiêm trọng (ví dụ, nhịp nhanh thất và rung thất) đã xảy ra ở những người bệnh hậu phẫu, đã dùng naloxon trước khi phẫu thuật.

Thời kỳ mang thai

Ở người, thuốc qua nhau thai dễ dàng. Cho tới nay, chưa có nghiên cứu đầy đủ và đã được kiểm tra về dùng naloxon ở người mang thai. Chỉ nên dùng naloxon cho người mang thai khi thật cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Vì không biết naloxon có bài tiết vào sữa mẹ không, cần thận trọng khi dùng naloxon cho người cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Làm mất đột ngột tác dụng ức chế của opiat có thể dẫn đến buồn nôn, nôn, ra mồ hôi, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp, run, co giật và ngừng tim. ở người bệnh sau mổ, dùng liều naloxon lớn hơn mức cần thiết có thể dẫn đến mất tác dụng giảm đau, và gây kích thích. Giảm huyết áp, tăng huyết áp, nhịp nhanh thất và rung thất, phù phổi đã xảy ra do dùng naloxon sau khi mổ.

Thường gặp, ADR > 1/100

Tim mạch: Tăng huyết áp, giảm huyết áp, nhịp tim nhanh, loạn nhịp thất.

Hệ thần kinh trung ương: Mất ngủ, dễ bị kích thích, lo âu, triệu chứng cai nghiện đối với opiat.

Da: Ban.

Dạ dày – ruột: Buồn nôn, nôn.

Mắt: Nhìn mờ.

Khác: Vã mồ hôi.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Những tác dụng không mong muốn của naloxon có thể giảm bớt sau khi giảm bớt liều hoặc ngừng dùng thuốc.

Liều lượng và cách dùng

Naloxon hydroclorid có thể tiêm tĩnh mạch, dưới da, tiêm bắp, hoặc truyền tĩnh mạch. Nên dùng đường tĩnh mạch trong trường hợp cấp cứu. Trong trường hợp cấp cứu, khi không dùng được đường tĩnh mạch, một số ít chứng cứ gợi ý có thể dùng thuốc có hiệu quả qua ống nội khí quản.

Thuốc tiêm naloxon hydroclorid có ở thị trường chứa 0,02 mg/ml được dùng để điều trị ngạt ở trẻ sơ sinh; thuốc tiêm 0,4 mg và 1 mg/ml dùng cho người lớn.

Tiêm truyền tĩnh mạch liên tục naloxon hydroclorid có thể là biện pháp thích hợp nhất đối với người bệnh cần dùng các liều cao hơn, vẫn tái diễn ức chế hô hấp hoặc ức chế hệ thần kinh sau khi đã điều trị có kết quả bằng các liều nhắc lại, và/ hoặc ở những người mà tác dụng kéo dài của opiat đang được đối kháng. Ðể tiêm truyền tĩnh mạch liên tục, có thể pha loãng 2mg naloxon hydroclorid trong 500 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5% để tạo thành dung dịch chứa 0,004 mg/ml (4 microgam/ml). Trước khi dùng, phải kiểm tra kỹ dung dịch naloxon hydroclorid tiêm tĩnh mạch xem có chất lạ hoặc biến màu. Chỉ dùng dung dịch thuốc đã pha loãng trong vòng 24 giờ; thuốc đã pha loãng sau 24 giờ phải loại bỏ.

Ức chế hô hấp do opiat gây nên

Khi dùng naloxon hydroclorid để làm mất một phần tác dụng ức chế do opiat dùng trong khi phẫu thuật, liều tiêm tĩnh mạch ban đầu thường là 0,1 – 0,2 mg/kg cho người lớn, hoặc 0,005 – 0,01 mg/kg cho trẻ em, cách 2 đến 3 phút lại tiêm một liều, cho tới khi đạt được đáp ứng mong muốn. Có thể cần những liều bổ sung cách nhau 1 đến 2 giờ, tùy theo đáp ứng của người bệnh và tùy theo liều lượng và thời gian tác dụng của opiat đã dùng. Một số thầy thuốc lâm sàng khuyên dùng phác đồ cho người lớn là tiêm tĩnh mạch 0,005 mg/kg và nhắc lại sau 15 phút nếu cần. Một cách dùng khác là 15 phút sau liều tiêm tĩnh mạch ban đầu, tiêm bắp liều 0,01 mg/kg. Liều naloxon tiêm bắp bổ sung có tác dụng dài hơn liều tiêm tĩnh mạch nhắc lại. Cũng dùng cách tiêm truyền tĩnh mạch liên tục naloxon với liều 0,0037 mg/kg trong mỗi giờ ở người lớn để hủy tác dụng ức chế hô hấp do opiat gây ra sau mổ.

Ức chế hô hấp ở trẻ sơ sinh do opiat:

Khi dùng để điều trị ngạt do opiat ở trẻ sơ sinh, liều naloxon hydroclorid ban đầu thường dùng là 0,01 mg/kg, tiêm vào tĩnh mạch rốn trẻ sơ sinh, cách 2 đến 3 phút lại tiêm một liều cho tới khi đạt được đáp ứng mong muốn. Có thể cần các liều bổ sung cách nhau từ 1 đến 2 giờ tùy theo đáp ứng của trẻ sơ sinh và tùy theo liều lượng và thời gian tác dụng của opiat dùng cho người mẹ. Khi không thể dùng đường tĩnh mạch, có thể tiêm bắp hoặc dưới da.

Quá liều opiat (đã biết hoặc nghi ngờ)

Ðể điều trị quá liều opiat đã biết hoặc để hỗ trợ chẩn đoán khi nghi ngờ quá liều opiat, liều naloxon hydroclorid ban đầu thường dùng đối với người lớn là 0,4 – 2 mg, tiêm tĩnh mạch; cứ cách 2 đến 3 phút lại tiêm tiếp một liều nếu cần; nếu không thấy đáp ứng sau khi cho tổng liều 10 mg, thì trạng thái ức chế có thể là do một thuốc hoặc một quá trình bệnh lý không đáp ứng với naloxon. Trẻ em có thể dùng một liều ban đầu tiêm tĩnh mạch là 0,01 mg/kg; nếu liều này không gây mức độ đáp ứng mong muốn, có thể cho một liều tiếp sau là 0,1 mg/kg. Một cách khác, đối với trẻ sơ sinh và trẻ em tới 5 tuổi, dùng liều ban đầu 0,1 mg/kg tiêm tĩnh mạch, tiêm nhắc lại cứ 2 – 3 phút một lần, khi cần thiết; ở 5 tuổi, có thể dùng liều tối thiểu 2 mg tiêm tĩnh mạch và tiêm nhắc lại khi cần thiết. Khi không thể dùng đường tĩnh mạch ở người lớn hoặc trẻ em, có thể tiêm bắp hoặc dưới da.

Vì thời gian tác dụng của opiat thường dài hơn so với naloxon, tác dụng ức chế của opiat có thể trở lại khi tác dụng của naloxon giảm, nên có thể cần dùng các liều naloxon bổ sung (hoặc cần tiêm truyền tĩnh mạch liên tục). Phải theo dõi chặt chẽ người bệnh trong một ngày hoặc lâu hơn, không kể đến mức độ cải thiện bề ngoài. Phác đồ liều lượng naloxon tiêm truyền tĩnh mạch liên tục chưa được xác định tốt và phải dò tốc độ tiêm truyền tùy theo đáp ứng của người bệnh. Ở người lớn, một số thầy thuốc lâm sàng khuyên dùng một liều nạp tiêm tĩnh mạch ban đầu là 0,4 mg, tiếp sau là tiêm truyền liên tục với tốc độ ban đầu là 0,4 mg/giờ. Một cách khác, các thầy thuốc lâm sàng đã khuyên dùng một liều nạp tiêm tĩnh mạch là 0,005 mg/kg, tiếp sau là tiêm truyền liên tục 0,0025 mg/kg mỗi giờ.

Trẻ em có thể cần tốc độ tiêm truyền tính theo mg/kg/giờ lớn hơn so với người lớn. Trong nhiều báo cáo, tốc độ tiêm truyền ở trẻ em xê dịch trong khoảng 0,024 – 0,16 mg/kg mỗi giờ. Một số thầy thuốc lâm sàng khuyên dùng tốc độ tiêm truyền ban đầu cho trẻ em là 0,4 mg/giờ.

Các chỉ định khác

Trong chẩn đoán nghiện opiat ở người lớn, dùng liều 0,16 mg naloxon hydroclorid tiêm bắp. Sau 20 – 30 phút, nếu không thấy rõ những triệu chứng cai thuốc sau 20 – 30 phút, tiêm tĩnh mạch liều thứ hai 0,24 mg. Kết quả thử nghiệm được coi là âm tính nếu không thấy rõ những triệu chứng cai thuốc trong vòng 30 phút sau liều thứ hai. Những triệu chứng cai thuốc do naloxon gây nên bắt đầu giảm sau khi tiêm 20 – 40 phút và về cơ bản hết trong vòng 1,5 giờ. Nhưng tốt nhất nên dùng phương pháp hóa học để phát hiện opiat trong nước tiểu.

Trong điều trị nghiện opiat, trước đây đã dùng naloxon hydroclorid uống với liều từ 200 mg đến 3 g mỗi ngày và đã đạt một số kết quả.

Tương tác thuốc

Dùng đồng thời naloxon với những thuốc giảm đau opiat dẫn đến giảm tác dụng của các thuốc.

Ðộ ổn định và bảo quản

Bảo quản thuốc tiêm naloxon hydroclorid ở 15 – 30^oC, và tránh ánh sáng. Thuốc tiêm ổn định ở pH 2,5 – 5. Sau khi pha loãng trong dung dịch tiêm dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% tới nồng độ 0,004 mg/ml (4 microgam/ml), dung dịch naloxon hydroclorid ổn định trong 24 giờ; sau 24 giờ, phải loại bỏ bất cứ dung dịch thuốc nào không dùng đến.

Tương kỵ

Không được trộn lẫn thuốc tiêm naloxon hydroclorid với những chế phẩm chứa bisulfit, metabisulfit, những anion có mạch dài hoặc trọng lượng phân tử cao, hoặc bất cứ dung dịch nào có pH kiềm. Không được cho thêm các thuốc hoặc các chất hóa học vào dung dịch naloxon hydroclorid trừ khi đã xác định được tác dụng của chúng trên độ ổn định hóa học và vật lý của dụng dịch naloxon.

Quá liều và xử trí

Không có kinh nghiệm lâm sàng về quá liều naloxon ở người.

 

Nguồn: Dược Thư 2002